一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助治疗法

荷兰流行病学审计科学研究所的 van Zeijl 左右期对黏膜癌的（另行）主要用途病人开展了子系统研究报告，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧陆每年有数万人死于黏膜癌，其发病所部仍逐年上涨，在此之前 IIa-c 期和 III 期病患者的 5 年生存环境所部分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病患者的 1 年生存环境所部为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患者，手术仍是病人的基石，但也许改进术式，仅仅采用手术都没法进一步减少生存环境所部，只能借助主要用途病人行为。

子系统核酸病人和免疫子系统疗法已被证明有效，科学深入研究参考资料了从 2000 年 1 同年到 2016 年 3 同年 I 到 III 期可切除黏膜癌的就其 II/III 期流行病学测试，以评核（另行）主要用途病人对左右期黏膜癌的。

主要用途病人

主要用途病人的流行病学测试主要集中所在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年生存环境所部 ≤ 50% 的 III 期术后的病患者，部分流行病学测试针对左右期 II 期病患者或 IV 期病患者。病人方式有数疗程、免疫子系统病人、相左右物、乙型结核病、炎 CTLA-4 炎体、炎 PD-1 炎体、BRAF 和 MEK 药物（详述三幅 1）。

三幅 1 黏膜癌子系统病人的发展

1． 疗程

尽管中所间体所部仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移性黏膜癌的标准病人方案，中所位生存环境为 5.6～11 同年。由于既往科学研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步科学研究。

2． 免疫子系统病人

免疫子系统疗法是通过作用于病患者免疫子系统子系统、增强免疫子系统接收者来对炎结核病，广为应将用大环境良好。由于黏膜癌是免疫子系统原性最强的结核病之一，左右数十年该领域科学研究广为， 1995 年相左右物 a（IFNa）被同意用于主要用途病人，2011 年开始免疫子系统则会药物逐渐兴起，这些免疫子系统疗法有更很低的中所间体所部、短的无病生存环境（PFS）和总生存环境（OS）。

1) 相左右物

IFNa 病人末期黏膜癌的精准度未有赢取证明，FDA 同意 IFNa 用于主要用途病人是基于 1995 美国东部协作组的一项随机相比起 测试（RCT），该测试显示很低剂量 IFNa 并能顺延无复暴发存环境（RFS）和 OS，但该科学研究的样本量相较较小（n = 280）且科学研究显示药物毒性很强。之后的 RCTs 和其他科学研究都未有证明 IFNa 能顺延远期无转移生存环境（DMFS）和 OS。

该药物实际上争议的另一个原因就是其更为严重的毒性效用更为严重降低了病患者的生存环境质量。将来科学研究应将致力于识别受惠于 IFN 病人的亚组人群，以避免无获益人群接受不必要的病人。在此之前发现树脂（IFN-a-2b）似乎能顺延 IIb/III-N1 期和溃疡型病患者的 RFS 和 DMFS。

表 1 打算开展或已已完成的左右期黏膜癌主要用途病人的 III 期流行病学测试

1NCT01502696分期T(2-4)bN0M0样本量1200检视2年PEG IFN-a 2b相比起检视性科学研究起始站OS, RFS, QoL, 毒性情况下R已完成时长20202NCT01274338分期

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

检视

1 年伊匹单炎

相比起1年很低剂量重组IFN-a 2b起始站

OS, RFS, QoL, 毒性

情况下

C

已完成时长

2018

3

NCT00636168

分期

III

样本量

951

检视

3 年伊匹单炎

相比起

抗抑郁药

起始站

OS, RFS, QoL, 毒性

情况下

F

已完成时长

2015

4

NCT02506153

分期

III 或 IV

样本量

1378

检视

1 年帕母单炎

相比起

1 年很低剂量重组 IFN-a 2b

起始站

OS, RFS, QoL, 毒性

情况下

R

已完成时长

2020

5NCT02362594分期

III

样本量

900

检视

1 年帕母单炎

相比起

抗抑郁药

起始站

OS, RFS

情况下

R

已完成时长

2023

6

NCT02388906

分期

IIIB/C 或 IV

样本量

800

检视

1 年伊匹单炎和抗抑郁药冗余纳武单炎

相比起

1 年纳武单炎和抗抑郁药冗余伊匹单炎

起始站

OS, RFS

情况下

C

已完成时长

2019

7

NCT01667419

分期

III

样本量

475

检视

1 年威罗菲尼

相比起

抗抑郁药

起始站

OS, RFS, QoL, 实用性

情况下

C

已完成时长

2020

8

NCT01682083

分期

III

样本量

852

检视

1 年约达拉菲尼或曲美替尼

相比起

抗抑郁药

起始站

OS, RFS, 实用性

情况下

C

已完成时长

2018

#

R-招募，C-关闭，F-已完成，PEG-树脂化，IFN-相左右物，

OS-总生存环境，RFS-无复暴发存环境，QoL-生存环境病人

2) 乙型结核病

黏膜癌乙型结核病可诱导持续性的免疫子系统中所间体以阻止转移。黏膜癌蛋白暗示多种多种不同的就其炎原，最完美的乙型结核病是能就其联所有就其炎原供炎原递呈蛋白（APC）识别并诱导充分的免疫子系统接收者。中所期炎原互补和诱导的免疫子系统诱导相较较弱，此时乙型结核病也许更好地发挥效用。

为了让自体蛋白产生的乙型结核病是左右似于的个体化病人，但制备这些乙型结核病耗费很长，这给同种则有乙型结核病的广为应将用遗留下了空间。既往流行病学测试显示在此之前的同种则有乙型结核病的欠佳，有些甚至也许有害，而自体乙型结核病大环境良好，2014 年 Wilgenhof 等为了让自体树突状蛋白（DC）病人 III/IV 期术后病患者，6.4 年中所位随访期过后有 1/3 病患者无病生存环境且超过 50% 的病患者幸存。

3) 炎 CTLA-4 炎体

蛋白毒性 T 蛋白就其炎原 4（CTLA-4）是免疫子系统则会蛋白药物，CTLA-4 转化 APC 能诱导 T 蛋白功能，进而削弱病患者自身的免疫子系统中所间体。伊匹单炎可以阻断 CTLA-4 效用，促进 T 蛋白转化和增殖。流行病学医师必需警惕伊匹单炎的症状，最罕见的不良中所间体有数呕吐、很低血压、免疫子系统子系统亚硝酸盐（如输卵管机能变差、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项系统性 III 期 RCTs 均显示伊匹单炎显著减少 III-IV 期病患者中所位 OS，28.5% 的病患者病因赢取了操纵。因此欧陆药品管理局（EMA）于 2011 年同意伊匹单炎用于 III 和 IV 期不必切除黏膜癌病患者的病人。在此之前有数项流行病学测试仍在开展，以科学研究多种不同剂量伊匹单炎针对多种不同分期病患者的。

4) 炎 PD-1 炎体

比如说死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 相左右，也是蛋白内层的 T 蛋白共诱导蛋白。正常组织中所 PD-1 与其配体 PD-L1 转化后并能诱导可能会的免疫子系统接收者，保持免疫子系统耐受。黏膜癌蛋白暗示 PD-L1 并能诱导 T 蛋白转化和增殖，炎 PD-1 炎体并能阻断这一效用。

相比伊匹单炎，炎 PD-1 炎体的症状较少暴发但毒性相当，主要的症状有数呕吐、很低血压、结核病甚至肝衰竭、内分泌病因、肾炎、心肌变差以及皮疹、瘙痒症等黏膜毒性中所间体。

2015 年 EMA 同意炎 PD-1 炎体纳武单炎和帕母单炎用于病人不必切除的 IIIc 和 IV 期黏膜癌，旋即 FDA 同意联合广为应将用纳武单炎和伊匹单炎病人末期黏膜癌。科学研究证明纳武单炎显著减少 BRAF 野生型病患者的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项就其流行病学测试比起炎 PD-1 炎体与炎 CTLA-4 炎体或 IFNa 的，以及炎 PD-1 炎体用于可切除末期黏膜癌病患者的，在此之前测试仍在开展。

5) BRAF 和 MEK 药物

约 50% 的黏膜癌病患者实际上 BRAF 突变，突变与年平均有关。作用于的苏氨酸激酶 BRAF 通过作用于丝裂原转化蛋白激酶（MAPK）通路在蛋白增殖中所发挥不可或缺效用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸激酶。

科学研究显示 BRAF 药物威罗菲尼和约达拉菲尼并能诱发 III-IV 期 BRAF 突变的病患者产生强烈的接收者，但 6～8 同年后病患者会再次出现耐药和病因困难重重，这种耐药部分是由于 BRAF 再次作用于或 MEK 突变（详述三幅 2）。

联合广为应将用 BRAF 药物和 MEK 药物并能顺延 PFS 和 OS，增加中所间体所部。罕见的药物亚硝酸盐有数腹痛、疲劳、脱发、焦虑和呕吐，BRAF 药物还能诱发肤损害，如皮疹、光敏、可能会角化，甚至黏膜。

三幅 2 BRAF 药物暴发耐药的原理

另行主要用途病人

另行主要用途病人不仅能提升本体的预后，还能减少手术切除所部和局部操纵所部，其并能通过监测中所间体和术后流行病学开展评核，对另行主要用途病人不接收者的病患者可以改用更合适的检视。左右期黏膜癌的另行主要用途病人还处在中所期阶段，以免疫子系统病人为主，有数相左右物、炎 CTLA-4 炎体、炎 PD-1 炎体、BRAF 和 MEK 药物、T-VEC，就其流行病学测试仍在开展中所。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被同意用于病人末期黏膜癌。T-VEC 并能在蛋白中所复制并兴奋这些蛋白产生粒蛋白-巨噬蛋白集落兴奋突变（GM-CSF），当这些蛋白硫化时 GM-CSF 被无罪释放。）

小结

（另行）主要用途病人在末期黏膜癌的良好引来了广为的关心，大家都在翘首期许 III 期流行病学测试的验证结果，鉴于前期测试检视到的不良事件更为严重影响病患者生活质量，在关心 RFS 和 OS 的同时，也要重视生存环境质量的评核。

查看信源位址

撰稿人： 汪宇慧